Чиркейләр аша тарала торган авырулар глобаль җәмәгать сәламәтлегенең җитди проблемасы булып калаCulex pipiens pallens кебек авыру таратучыларның традицион инсектицидларга каршы торучанлыгы арту бу проблеманы тагын да катлауландыра. Бу тикшеренүдә берничә яңа тиофен-изохинолинон гибридлары эшләнде, синтезланды һәм потенциаль ларвицидлар буларак бәяләнде. Синтезланган кушылмалар арасында 5f, 6 һәм 7 чыгарылмалары Culex pipiens pallens личинкаларына каршы LC₅₀ күрсәткечләре 0,3, 0,1 һәм 1,85 мкг/мл булган ларвицид активлыгы күрсәтте. Шунысы игътибарга лаек, барлык унике тиофен-изохинолинон чыгарылмалары да эталон органофосфат инсектициды хлорпирифоска караганда күпкә югарырак токсиклык күрсәттеләр (LC₅₀ = 293,8 мкг/мл), бу бу кушылмаларның югарырак токсиклыгын раслый. Кызыклысы шунда ки, синтетик арадаш 1a (тиофен ярымэстеры) иң югары потенциал күрсәтте (LC₅₀ = 0,004 мкг/мл), һәм әле тулысынча оптимальләштерелмәгән булса да, аның потенциалы барлык соңгы чыгарылмаларныкыннан да артып китте. Механистик биологик тикшеренүләр көчле нейротоксик симптомнарны ачыклады, бу холинергик функциянең бозылуын күрсәтә. Молекуляр докинг һәм молекуляр динамиканы симуляцияләү бу күзәтүне раслады, ацетилхолинэстераза (AChE) һәм никотин ацетилхолин рецепторы (nAChR) белән көчле специфик үзара бәйләнешләрне ачыклады, бу икеләтә тәэсир механизмын күрсәтергә мөмкинлек бирә. Тыгызлык функциональ теориясе (DFT) исәпләүләре актив кушылмаларның уңай электрон үзлекләрен һәм реактивлыгын тагын да раслады. Бу кушылмалар сериясенең структураль төрлелеге һәм даими югары потенциалы кросс-каршылык куркынычын киметергә һәм кушылмаларны әйләндерү яки берләштерү аша каршылык белән идарә итү стратегияләрен җиңеләйтергә мөмкин. Гомумән алганда, бу нәтиҗәләр тиофен-изохинолинон гибридларының бөҗәк векторларының нейрофизиологик юлларына юнәлтелгән киләсе буын ларвицидларын эшләү өчен өметле вариант булуын күрсәтә.
Чиркейләр йогышлы авыруларның иң нәтиҗәле векторлары арасында, алар төрле куркыныч патогеннарны тарата һәм глобаль җәмәгать сәламәтлегенә зур куркыныч тудыра. Culex pipiens, Aedes aegypti һәм Anopheles gambiae кебек төрләр, аеруча, вируслар, бактерияләр һәм паразитлар таратулары белән билгеле, ел саен миллионлаган инфекцияләргә һәм күпсанлы үлемгә китерә. Мәсәлән, Culex pipiens Көнбатыш Нил вирусы һәм Сент-Луис энцефалиты вирусы кебек арбовирусларның, шулай ук кош маляриясе кебек паразит авыруларның төп векторы булып тора. Соңгы тикшеренүләр шулай ук Culex pipiens азык-төлекне пычрата һәм җәмәгать сәламәтлеге проблемаларын көчәйтә торган Bacillus cereus һәм Staphylococcus warwickii кебек зарарлы бактерияләрнең векторында һәм тапшыруында мөһим роль уйный икәнен күрсәтте. Чиркейләрнең югары җайлашучанлыгы, исән калучанлыгы һәм контроль ысулларына чыдамлыгы аларны контрольдә тотуны авырайта һәм даими куркыныч тудыра.
Химик инсектицидлар, бигрәк тә чирләр таралу вакытында, чиркәвәләргә каршы көрәштә төп корал булып тора. Пиретроидлар, органофосфатлар һәм карбаматлар кебек төрле инсектицидлар класслары чиркәвә популяциясен һәм авырулар таралуын киметү өчен киң кулланыла. Ләкин бу химик матдәләрнең киң һәм озак вакытлы кулланылышы экосистемаларның бозылуы, максатчан булмаган төрләргә зарарлы йогынты һәм чиркәвә популяцияләрендә инсектицидларга каршы торучанлыкның тиз үсеше кебек җитди әйләнә-тирә мохит һәм җәмәгать сәламәтлеге проблемаларына китерде.11,12,13,14Бу каршылык күп кенә традицион инсектицидларның нәтиҗәлелеген сизелерлек киметә, бу үзгәреп торган куркынычларга нәтиҗәле каршы тору өчен яңа эш механизмнары булган инновацион химик чишелешләргә кискен ихтыяҗны күрсәтә.11,12,13,14Бу җитди кыенлыкларны хәл итү өчен, тикшеренүчеләр биоконтроль, ген инженериясе һәм интеграль векторлар белән идарә итү (IVM) кебек альтернатив стратегияләргә мөрәҗәгать итәләр. Бу алымнар тотрыклы, озак вакытлы чиркейләргә каршы көрәш өчен өметле булуын күрсәтә. Ләкин эпидемияләр һәм гадәттән тыш хәлләр вакытында химик ысуллар тиз җавап бирү өчен бик мөһим булып кала.
Изохинолин алкалоидлары - үсемлекләр дөньясында киң таралган мөһим азотлы гетероциклик кушылмалар, шул исәптән Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae һәм Menispermaceae кебек гаиләләр.30 Элегерәк үткәрелгән тикшеренүләр изохинолин алкалоидларының төрле биологик активлыкка һәм структура үзенчәлекләренә ия булуын раслады, шул исәптән инсектицид, диабетка каршы, шешкә каршы, гөмбәчеккә каршы, ялкынсынуга каршы, антибактериаль, паразитларга каршы, антиоксидант, вируска каршы һәм нейропротектор йогынтылар.
Бу тикшеренүдә барлык кушылмалар өчен χ² кыйммәтләре критик бусагадан түбәнрәк, ә p кыйммәтләре 0,05 тан югарырак булган. Бу нәтиҗәләр LC₅₀ бәяләүләренең ышанычлылыгын раслый һәм ихтималлык регрессиясенең күзәтелгән доза-җавап бәйләнешен нәтиҗәле тасвирлый алуын күрсәтә. Шуңа күрә, иң актив кушылма (1a) нигезендә исәпләнгән LC₅₀ кыйммәтләре һәм токсиклык индекслары (TI) бик ышанычлы һәм токсикологик йогынтыларны чагыштыру өчен яраклы.
12 яңа синтезланган тиофен-изохинолинон туындысының һәм аларның 1a прекурсорының ике төп чебен нейрон максатлары - ацетилхолинэстераза (AChE) һәм никотин ацетилхолин рецепторы (nAChR) белән үзара бәйләнешен бәяләү өчен, без молекуляр докинг моделен үткәрдек. Бу максатлар личинкаларның үлеме анализларында күзәтелгән нейротоксик симптомнар нигезендә сайланды, бу нейрон сигнализациясенең бозылуын күрсәтә. Моннан тыш, бу кушылмаларның органофосфатлар һәм неоникотиноидлар белән структураль охшашлыгы бу максатларны сайлауның өстенлекле булуын тагын да раслый, чөнки органофосфатлар һәм неоникотиноидлар үзләренең токсик йогынтыларын AChEны ингибирлау һәм nAChRны активлаштыру юлы белән күрсәтәләр.
Моннан тыш, берничә кушылма (шул исәптән 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f һәм 7) SER280 белән үзара бәйләнештә була. SER280 калдыклары кристалл структурасы конформацияләрен формалаштыруда катнаша һәм BT7-нең яңадан эшләнгән конформациясендә саклана. Үзара бәйләнеш режимнарының бу төрлелеге бу кушылмаларның актив үзәктә адаптацияләнүчәнлеген күрсәтә, SER280 һәм GLU359 док шартларында адаптив якорь урыннары булып хезмәт итә ала. Синтетик деривативлар һәм кеше ацетилхолинэстеразасында (AChE) билгеле SER-HIS-GLU каталитик триадасы компонентлары булган GLU359 һәм SER280 кебек төп калдыклар арасында еш күзәтелгән үзара бәйләнешләр, бу кушылмаларның каталитик яктан мөһим урыннарга бәйләнү аша AChE-га көчле ингибитор йогынты ясарга мөмкинлеге турындагы гипотезаны тагын да раслый.29,61,64
Шунысы игътибарга лаек, 6 нчы кушылма һәм аның прекурсоры 1a биоанализда личинкаларга каршы иң көчле активлык күрсәтте, сериядәге кушылмалар арасында иң түбән LC₅₀ кыйммәтләрен күрсәтте. Молекуляр дәрәҗәдә 6 нчы кушылма GLU359 урынында хлорпирифос белән мөһим үзара бәйләнеш күрсәтә, ә 1a кушылмасы SER280 белән водород бәйләнеше аша кабат кушылган BT7 белән каплана. GLU359 һәм SER280 икесе дә BT7-нең оригиналь кристаллографик бәйләнеш конформациясендә бар һәм ацетилхолинэстеразаның сакланган каталитик триплетының (SER-HIS-GLU) компонентлары булып тора, бу кушылмаларның ингибитор активлыгын саклап калуда бу үзара бәйләнешләрнең функциональ әһәмиятен күрсәтә (10 нчы рәсем).
BT7 туындылары (шул исәптән табигый һәм яңадан төзелгән BT7) һәм хлорпирифос арасындагы бәйләнеш урыннарындагы охшашлык, аеруча каталитик активлык өчен мөһим булган калдыкларда, бу кушылмалар арасында ингибирлауның уртак механизмы барлыгын күрсәтә. Гомумән алганда, бу нәтиҗәләр тиофен-изохинолинон туындыларының сакланган һәм биологик яктан мөһим үзара бәйләнешләре аркасында бик көчле ацетилхолинэстераза ингибиторлары буларак әһәмиятле потенциалын раслый.
Молекуляр тоташу нәтиҗәләре һәм личинка биоанализы нәтиҗәләре арасындагы көчле корреляция ацетилхолинэстераза (AChE) һәм никотин ацетилхолин рецепторы (nAChR) синтезланган тиофен-изохинолинон туындыларының төп нейротоксик максатлары булуын тагын бер кат раслый. Тоташу нәтиҗәләре рецептор-лиганд бәйләнеше турында мөһим мәгълүмат бирсә дә, бәйләнеш энергиясе генә in vivo инсектицид нәтиҗәлелеген тулысынча аңлату өчен җитәрлек түгеллеген танырга кирәк. Охшаш тоташу үзенчәлекләре булган кушылмалар арасында LC₅₀ кыйммәтләрендәге аермалар метаболик тотрыклылык, сеңү, биокулланылышлылык һәм бөҗәкләрдә таралу кебек факторларга бәйле булырга мөмкин.⁶⁰,⁶⁴Шулай да, рациональ структура дизайны, компьютер симуляциясе белән симуляцияләнгән югары рецептор аффинлыгы һәм көчле биологик активлык AChE һәм nAChRлар күзәтелгән нейротоксиклыкның төп арадашчылары дигән карашны нык раслый.
Нәтиҗә ясап шуны әйтергә мөмкин: синтезланган тиофен-изохинолинон гибридлары билгеле нейроактив инсектицидлар белән туры килә торган төп структураль һәм функциональ элементларга ия. Аларның ацетилхолинэстераза (AChE) һәм никотин ацетилхолин рецепторларына (nAChRs) комплементар үзара бәйләнеш механизмнары аша нәтиҗәле бәйләнү сәләте аларның икеләтә максатчан инсектицидлар буларак потенциалын күрсәтә. Бу икеләтә механизм инсектицид нәтиҗәлелеген генә арттырмый, ә булган каршылык механизмнарын җиңү өчен өметле стратегия дә бирә, бу кушылмаларны киләсе буын чиркейләргә каршы көрәш чараларын эшләү өчен өметле кандидатлар итә.
Молекуляр динамика (MD) симуляцияләре молекуляр тоташтыру нәтиҗәләрен раслау һәм киңәйтү өчен кулланыла, бу физиологик яктан реаль шартларда лиганд-максат үзара бәйләнешләрен реалистикрак һәм вакытка бәйлерәк бәяләүне тәэмин итә. Молекуляр тоташтыру потенциаль бәйләнеш позицияләре һәм бәйләнешләре турында кыйммәтле башлангыч мәгълүмат бирә алса да, ул статик модель булып тора һәм рецепторларның сыгылучанлыгын, эреткеч динамикасын яки молекуляр үзара бәйләнешләрдәге вакыт тирбәнешләрен исәпкә ала алмый. Шуңа күрә, MD симуляцияләре вакыт узу белән лигандларда һәм аксымнарда комплекс тотрыклылыгын, үзара бәйләнеш ныклыгын һәм конформация үзгәрешләрен бәяләү өчен мөһим өстәмә ысул булып тора.60,62,71
Никотин ацетилхолин рецепторы (nAChR) белән чагыштырганда ацетилхолинэстеразага (AChE) өстенлекле бәйләнеш үзлекләренә нигезләнеп, без молекуляр динамика (MD) симуляцияләре өчен 1a төп молекуласын (иң түбән LC₅₀ кыйммәте белән) һәм иң актив тиофен-изохинолин кушылмасын 6 сайладык. Максат - аларның AChE актив үзәгендәге бәйләнеш конформациясенең 100 н симуляция вакытында тотрыклы булып калуын бәяләү һәм аларның бәйләнеш үз-үзен хлорпирифос һәм кире кокристаллаштырылган AChE ингибиторы BT7 белән чагыштыру иде.
Молекуляр динамика симуляцияләренә гомуми комплекс тотрыклылыгын бәяләү өчен уртача квадрат тайпылыш (RMSD); калдыкларның сыгылучанлыгын өйрәнү өчен флуктуацияләрнең уртача квадрат тайпылышы (RMSF); һәм водород бәйләнешләренең, гидрофоб контактларның һәм ион үзара тәэсир итешүләренең тотрыклылыгын билгеләү өчен лиганд-акцептор үзара тәэсир итешү анализы керде (Өстәмә мәгълүматлар). Барлык лигандлар өчен RMSD һәм RMSF кыйммәтләре тотрыклы диапазонда калса да, AChE-лиганд комплексында әһәмиятле конформация үзгәрешләре булмавын күрсәтсә дә (12 нче рәсем), бу параметрлар гына кушылмалар арасындагы бәйләнеш массасындагы аермаларны тулысынча аңлату өчен җитәрлек түгел.
Бастырып чыгару вакыты: 2025 елның 15 декабре